Neue Therapieansätze der Alzheimer-Erkrankung
Anja Schneider,
Gedächtnisambulanz,
Universitätsmedizin Göttingen
Die Alzheimer-Erkrankung ist
histopathologisch durch Proteinaggregate gekennzeichnet. Die extrazellulären amyloiden Plaques und intrazellulären paarigen
helikalen Filamente entstehen durch Aggregation des Amyloid-? Peptids bzw.
des Tau-Proteins. Insbesondere die Produktion und Aggregation von Amyloid-??wird
mit dem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen in Verbindung gebracht. Therapeutisch
wird deshalb versucht, Entstehung und Aggregation des Amyloid-? zu verhindern.
Amyloid-??entsteht nach Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins APP durch
die beiden Enzyme ?- und ?-Sekretase. Die ?-Sekretase schneidet APP in Kompartimenten
innerhalb der Zelle, die durch konventionelle Hemmstoffe kaum erreichbar sind.
Wir haben deshalb Inhibitoren der ?-Sekretase mit einem Lipidanker gekoppelt,
der dazu führt, dass sich der Inhibitor in Cholesterin- und Sphingolipid-reichen
Membrandomänen an der Zelloberfläche anreichert. Von dort wird er
in diejenigen Kompartimente der Zelle transportiert, in denen die toxische
Spaltung von APP durch ?-Sekretase erfolgt. Hemmstoffe mit Lipidanker zeigen
sich in Tiermodellen gegenüber dem ungekoppelten Inhibitor um ein vielfaches überlegen.
Die Herstellung von Pharmaka mit Zielsignalen ist ein neuartiger Ansatz, der
therapeutische Perspektiven auch über die Alzheimer Erkrankung hinaus
eröffnet.
Weitere experimentelle Therapieverfahren der Alzheimer Erkrankung, wie ?-Sekretase-Inhibitoren,
Statine, NSAIDs und Immunotherapie, werden diskutiert.